近30年来，科学家在抗生素研发上近乎停滞，有的多是修修补补。如今，加拿大科研团队从其实验室技术(shù)员(yuán)家(jiā)的(de)后(hòu)院(yuàn)花(huā)园(yuán)土(tǔ)壤(rǎng)中(zhōng)，发(fā)现(xiàn)了(le)一种全新作用机制的抗生素候选分子，未来有望对抗超级细菌。

撰文 | 李娟

自上世纪90年代以来，一直没有全新类别的抗生素进入临床应用。2025年3月26日，《自然》（Nature）杂志报道了一项来自加拿大麦克马斯特大学的研究。研究团队从土壤中分离出一种能对抗“超级细菌”的全新作用机制的抗生素——Lariocidin（LAR）。

实验表明，LAR具有广谱活性、低耐药性和良好的安全性。“LAR的化学结构完全不同于现有抗生素，其作用靶点位置新颖，不会与其他抗生素产生交叉耐药性，这意味着它能够有效杀灭对其他抗生素产生耐药的‘超级细菌’。”该研究第一作者Manoj Jangra对笔者介绍。

细菌的抗生素耐药性是全球最大的公共卫生威胁之一。据报道，2021年全球110万人的死亡与此有关，2050年这一数字可能会增加到190万人。然而，新型抗生素的发现难度很大，其研发也缺乏支持资金。LAR的发现为解决日益严重的耐药性问题带来了新希望。

LAR的发现：花园土壤里的宝藏

Manoj Jangra的研究工作是在加拿大麦克马斯特大学Gerry Wright研究员的实验室(shì)开展。他们把从世界各地收集的土壤样本带回实验室后，利用琼脂平板技术分离培养土壤(rǎng)中(zhōng)的(de)细(xì)菌(jūn)。LAR发(fā)现自该实验室技术员家后院花园的普通土壤中，其人住在加拿大汉密尔顿市。

经过约一年的培养——这一时长足以让生长缓慢的细菌显现，避免遗漏——他们成功分离出单个细菌菌落。随后，他们对这些菌落进行筛选，检测其是否能产生抑制其他致病菌生长的化学物质。

他们测试用的致病菌是一种高耐药性的鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii），该菌已被世界卫生组织（WHO）列为新抗生素研发的关键目标病原体之一。

筛选结果显示，一种泛菌属的菌株（Paenibacillus Sp. M2）对鲍曼不动杆菌具有强大的抑制效果。泛菌属细菌在土壤中很常见，但并非所有菌株都能产生LAR。从该细菌中分离LAR并不容易，主要难点在于该细菌还会产生另一种知名抗生素——粘菌素。粘菌素用于临床治疗多重耐药革兰氏阴性菌引发的重症感染。LAR的特性因此被粘菌素所掩盖。

“为此，我采用了多种纯化策略，成功将这一新型抗生素与已知化合物分离——这个过程就像在嘈杂的音乐派对上识别出单一乐器的旋律。最终，我们锁定了这个小分子套索肽（lasso peptides）。”Manoj Jangra表示。

之所以被称为套索肽，是因为LAR的分子结构形似“活结”，就像西部牛仔使用的套索（lasso）一样，其分子一端形成环状，另一端像套索绳般穿过该环。这是一种高度稳定的空间结构，不易(yì)被(bèi)降(jiàng)解(jiě)。有(yǒu)趣(qù)的(de)是(shì)，其(qí)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)LAR-B具(jù)有(yǒu)套(tào)索(suǒ)肽(tài)家(jiā)族(zú)首(shǒu)个(gè)“双(shuāng)套(tào)索(suǒ)”结(jié)构(gòu)，这种超稳定架构为后续药物设计提供了新模板。

LAR（a）和LAR-B（c）套索肽的示意图 | 图源：Nature

LAR的作战策略：全新靶点、双重杀伤

LAR的杀菌能力具有广谱特征。这项最新研究显示，其对革兰氏阳性菌、阴性菌甚至结核分枝杆菌均有效。那么，LAR是如何杀灭耐药细菌的？

首先，我们需要知道细菌耐药是如何发生的。简单来说，细菌生产蛋白质的“工厂”是核糖体，许多抗生素（如四环素、红霉素）正是通过干扰核糖体来杀菌。然而，细菌可以通过改变核糖体结构，让抗生素无法与其精准结合；或者产生降解酶，直接破坏抗生素分子。再者，长期滥用抗生素让细菌不断进化耐药性，并通过基因交换迅速传播。

LAR杀灭耐药细菌的优势体现在以下两点。其一，LAR作用于一个全新靶点。与现有抗生素攻击蛋白质合成的核糖体常(cháng)规(guī)位(wèi)点(diǎn)不(bù)同(tóng)，LAR靶(bǎ)向(xiàng)细(xì)菌(jūn)核(hé)糖(táng)体(tǐ)亚(yà)基(jī)上(shàng)一(yī)个(gè)从(cóng)未(wèi)被(bèi)开(kāi)发(fā)的(de)“盲(máng)区(qū)”，因(yīn)此(cǐ)不(bù)受(shòu)常(cháng)见耐药机制（如rRNA甲基化、药物修饰酶）的影响。其二，LAR能对细菌进行双重杀伤。它既能阻断细菌蛋白质生产过程，又能诱导遗传密码错译，即“让细菌自产毒蛋白而亡”。

“这就像发现(xiàn)了(le)敌(dí)人防御体系的漏洞，LAR的进攻路线是细菌从未遭遇过的。”Manoj Jangra解释说，“LAR与细菌核糖体的互作方式，能有效规避现有耐药机制。我们有理由相信，如果它将来进入临床，临床耐药风险会很低。”

重大突破，但距临床应用还较远

LAR的发现印证了自然界仍是创新药物的宝库。这项新研究发现，多种细菌（如变形菌、芽孢杆菌、放线菌）的基因组均携带合成LAR类似物的基因簇，且关键结构高度保守，说明这类分子在抗菌防御中具有重要功能。

值得一提的是，尽管LAR对细菌蛋白质合成具有强效抑制作用，但其对真核细胞蛋白质翻译的影响极小，这与其低细胞毒性相一致。

到目前为止，研究者只在有限(xiàn)数(shù)量(liàng)的(de)大(dà)腿(tuǐ)感(gǎn)染(rǎn)小(xiǎo)鼠(shǔ)模(mó)型(xíng)进(jìn)行(xíng)了(le)测(cè)试(shì)。它(tā)在(zài)测(cè)试(shì)模(mó)型(xíng)中(zhōng)效(xiào)果(guǒ)极(jí)佳(jiā)，所(suǒ)有(yǒu)接(jiē)受(shòu)LAR治(zhì)疗(liáo)的(de)小(xiǎo)鼠(shǔ)都(dōu)健(jiàn)康(kāng)活(huó)着(zhe)，而(ér)未(wèi)治(zhì)疗(liáo)的(de)对(duì)照(zhào)组(zǔ)小(xiǎo)鼠(shǔ)则(zé)因(yīn)感(gǎn)染(rǎn)在(zài)24-48小(xiǎo)时(shí)死(sǐ)亡(wáng)。

“我(wǒ)们(men)目(mù)前(qián)正(zhèng)在(zài)研(yán)究(jiū)LAR及(jí)其(qí)衍(yǎn)生(shēng)物(wù)的(de)详(xiáng)细(xì)药(yào)理(lǐ)学(xué)。”Manoj Jangra对(duì)笔(bǐ)者(zhě)表(biǎo)示(shì)，“我(wǒ)们(men)正(zhèng)在(zài)从(cóng)多(duō)方(fāng)面(miàn)尝(cháng)试(shì)将(jiāng)LAR推(tuī)向(xiàng)应(yīng)用(yòng)，比(bǐ)如(rú)优(yōu)化其化学结构、提高合成产量等。距离LAR真正投入临床还有很长的路要走，我们要探索其剂量和副作用，临床前阶段和临床试验都很关键，可能至少还需要十年时间。”

他们将成立以LAR研究为中心的公司进行后续研发，期待LAR或其衍生物在将来可用于治疗由多种细菌病原体引起的各种感染，包括血液、肺部、尿路和皮肤感染。

如何打开天然抗生素发现之门

抗生素的发现历程充满了挑战与机遇。20世纪40年代，青霉素和链霉素的问世开创了医学新纪元，这两项成果也分别获得1945年和1952年的诺贝尔生理或医学奖。但好景不长，随着细菌耐药性的快速进化，这些“神奇药物”的有效期越来越短。到了60年代，从传统可培养微生物(wù)中(zhōng)发(fā)现(xiàn)新(xīn)抗(kàng)生(shēng)素(sù)的(de)“黄(huáng)金(jīn)时(shí)代(dài)”逐(zhú)渐(jiàn)落(luò)幕(mù)。

目(mù)前(qián)，临(lín)床(chuáng)使(shǐ)用(yòng)的(de)大(dà)多(duō)数(shù)抗(kàng)生(shēng)素(sù)都(dōu)源(yuán)自(zì)土(tǔ)壤(rǎng)微(wēi)生(shēng)物(wù)。这(zhè)是(shì)因(yīn)为(wèi)土(tǔ)壤(rǎng)本(běn)身(shēn)就(jiù)是(shì)一(yī)个(gè)微(wēi)生(shēng)物(wù)的(de)“战(zhàn)场(chǎng)”，里(lǐ)面(miàn)住(zhù)着(zhe)无(wú)数(shù)的(de)细(xì)菌、真菌，它们为了生存都得抢地盘。于是，为了打败对手，这些微生物就进化出了厉害的“武器”——抗生素，用它来干掉竞争对手。不同的地方、不同的土壤，住着不同的微生物，每种微生物都可能造出不一样的抗生素。这种多样性，让土壤成了抗生素发现的“金矿”。

然而，99%的土壤微生物无法在实验室标准条件下培养，现有抗(kàng)生(shēng)素多来自已被反复筛选的少数微生物类群，大量潜在资源仍处于“隐身”状态。新型抗生素LAR的发现告诉我们，只要给土壤微生物足够的“耐心”，许多“害羞”但有用的微生物就会现身。

此外，微生物培养技术的创新也为新型抗生素的发(fā)现(xiàn)带(dài)来(lái)转(zhuǎn)机(jī)，比(bǐ)如(rú)Teixobactin（2015年(nián)《自(zì)然(rán)》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）和(hé)Clovibactin（2023年(nián)《细(xì)胞(bāo)》杂(zá)志(zhì)报(bào)道(dào)）。二(èr)者(zhě)的(de)发(fā)现(xiàn)得(de)益(yì)于(yú)一(yī)种(zhǒng)创(chuàng)新(xīn)的(de)微(wēi)生(shēng)物(wù)培(péi)养(yǎng)技(jì)术(shù)——iChip（In Situ Cultivation Chip），该(gāi)技(jì)术(shù)在(zài)接(jiē)近(jìn)微(wēi)生(shēng)物天然生长环境的条件下，最大限度地保留其生态特征，旨在培养出土壤等环境样本中的“难培养”细菌，并提取和鉴定潜在的抗生素。

Teixobactin和Clovibactin都靶向细菌细胞壁合成这一保守机制，对MRSA等耐药革兰氏阳性菌表现出强效活性，且不易诱发耐药性。不过，这两种抗生素也存在局限：它们对革兰氏阴性菌无效。相比之下，LAR类抗生素展现出更广谱的抗菌活性，能同时对抗革兰氏阳性和阴性菌（详细对比见下表）。这一差异提示抗生素发现技术需要保持多元化，不同的技术路线可能带来独特的抗生素分子，为抗击耐药菌提供多样化的“武器库”。

三种新发现的天然抗生素对比图 | 图源：本文作者

这些发现告诉我们，大自然的土壤中仍蕴藏着大量“未培养”的微生物资源，它们可能是下一代抗生素的宝库。通过改进技术和探索微生物生态，我们有望打开这个宝库的大门，继续与耐药菌的进化赛跑。

注：本文封面图片来自版权图库，转载使用可能引发版权纠纷。

特 别 提 示

1. 进入『返朴』微信公众号底部菜单“精品专栏“，可查阅不同主题系列科普文章。

2. 『返朴』提供按月检索文章功能。关注公众号，回复四位数组成的年份+月份，如“1903”，可获取2019年3月的文章索引，以此类推。

版权说明：欢迎个人转发，任何形式的媒体或机构未经授权，不得转载和摘编。转载授权请在「返朴」微信公众号内联系后台。