【导语】近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队取得重大突破，成功研发出一种新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24，能有效克服CDK9耐药突变L156F。该研究成果已在药物化学顶级期刊《Journal of Medicinal Chemistry》上发表。IHMT-CDK9-24针对血液恶性肿瘤的治疗展现出巨大潜力，为解决CDK9抑制剂耐药性问题提供了新策略，为临床应用带来了希望。

近日，中国科学院合肥物质院健康所刘青松药学团队研发出一种能够克服CDK9耐药突变L156F的新型CDK9抑制剂IHMT-CDK9-24。该研究成果在线发表于药物化学Top期刊Journal of Medicinal Chemistry。

血液恶性肿瘤（包括白血病、淋巴瘤等）是一类常见的高发病率、高死亡率的恶性癌症。CDK9属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族成员，是转录延伸复合物P-TEFb的关键组成部分，在多种信号通路中发挥重要作用，因而被认为是血液恶性肿瘤的有前景的治疗靶点。目前已有几种CDK9抑制剂进入临床研究，然而靶向药物的耐药性问题一直是普遍存在的挑战，因此对于CDK9抑制剂潜在耐药机制的探究尤为重要。

科研团队在前期研究中通过体外模拟血液病长期用药环境，成功获得耐药细胞株，并在CDK9激酶结构域中鉴定出介导CDK9抑制剂发生获得性耐药的L156F点突变，同时该突变也是CDK9的单核苷酸多态性位点（SNP），提示其可能是CDK9抑制剂的广谱耐药机制（Acta Pharmaceutica Sinica B, 2023, 13, 3694-3707）。因此，开发能同时靶向野生型和突变型CDK9的新一代抑制剂，将成为克服潜在耐药性、促进血液恶性肿瘤治疗的重要策略。

基于上述发现，科研团队在本研究中首先通过高通量筛选初步鉴定出具有CDK9结合活性的苗头化合物，进而在其结构基础上，通过计算机辅助药物设计和构效关系研究，设计合成了一系列新型二氢异喹啉酮衍生物，经过结构优化，最终获得了能有效克服L156F耐药突变的化合物IHMT-CDK9-24。体外(wài)实(shí)验(yàn)表明，该化合物对CDK9野生型及L156F突变型均具有强效抑制活性。进一步的作用机制研究表明，该化合物通过抑制CDK9下游蛋白RNA聚合酶II Ser2位点的磷酸化，下调cMYC和MCL-1蛋白的表达，最终诱导细胞凋亡。值得注意的是，IHMT-CDK9-24在CDK家族中显示出较好的选择性，并且能够有效抑制多种血液癌细胞系的增殖。此外，体内药效评价结果显示，该化合物在多种血液癌细胞衍生的小鼠模型中均展(zhǎn)现(xiàn)出(chū)显(xiǎn)著(zhe)的(de)抑(yì)瘤(liú)效(xiào)果(guǒ)。这(zhè)项(xiàng)研(yán)究(jiū)为(wèi)克(kè)服(fú)血(xuè)液(yè)恶(è)性(xìng)肿(zhǒng)瘤(liú)中(zhōng)CDK9抑(yì)制(zhì)剂(jì)的(de)耐(nài)药(yào)性(xìng)问(wèn)题(tí)提(tí)供(gōng)了(le)新(xīn)的(de)策(cè)略(è)和(hé)有(yǒu)临(lín)床(chuáng)应(yīng)用(yòng)潜(qián)力(lì)的(de)候(hou)选(xuǎn)药(yào)物(wù)。

该研究工作获得了国家自然(rán)科(kē)学(xué)基金、安徽省科技重大专项和安(ān)徽(huī)省(shěng)重(zhòng)点研发计划等项目的支持。

IHMT-CDK9-24（化合物14）在不同小鼠异种移植瘤模型上的药效研究