【导语】2025年1月，清华大学戴琼海院士团队自主研发的介观活体显微仪器RUSH3D荣获2024年中国十大科技进展新闻。该仪器成功搭建了微观与宏观之间的桥梁，为生命科学和医学研究提供了革命性的工具。近日，我们有幸采访到了该团队中的卢志博士，深入了解介观显微镜的原理、技术实现、药物研发应用及成本效益等方面。卢博士的分享将带我们一窥这一前沿科技的魅力与潜力。

2025年1月，中国工程院院士、清华大学教授戴琼海团队自主研发出的新一代介观活体显微仪器RUSH3D，被两院院士评选为2024年中国十大科技进展新闻。采访到了该团队中的卢志博士，以下为采访实录：

1. 能为大家介绍一下什么是介观显微镜吗？

我们这个显微镜叫介观显微镜。首先就要说到什么是“介观”。“介观”其实是介于微观和宏观之间的尺度。

实际上，我们团队在调研显微成像相关历史的时候，发现显微成像技术基本上沿着两条路径发展：一个是在微观方向上追求看得更精细，比如从看到细胞，到看清细胞器，再到看清细胞器内部的蛋白、分子等，越看越细；另一个维度则是向宏观方向拓展，希望显微镜看到的视野更大。有多大呢？比如最早可能只能看到一个细胞，后来可以看到几十个、上百个细胞，现在借助一(yī)些(xiē)医学技术，甚至能看到整个器(qì)官(guān)组(zǔ)织(zhī)，乃(nǎi)至(zhì)整(zhěng)个个体。但在这个过程中，追求看得更广的同时，往往会损失掉一些信息。比如，当我们看到整个动物器官时，就看不到其中的单个细胞了。

因此我们发现，在微观和宏观之间(jiān)其(qí)实(shí)存(cún)在(zài)一(yī)个空白地带，我们把这个空白定义为“介观”。我们研发介观显微镜，就是希望搭建一座沟通微观与宏观的桥梁。

举个例子，我们想知道一只小鼠在吃饭时，它脑子里在想什么。这需要我们既能观察小鼠的整个大脑，又能看清大脑内每一个神经元是如何活动和发挥功能的。所以，我们就需要一台既能观察小鼠整个大脑皮层所有信息，又能看清其中单个神经元动态变化的显微镜。这正是介观显微镜的目标。

2. 介观显微镜在技术上是如何实现观测这个尺度的？

对，我们其实是采用交叉学科的方式来实现的。

传统上，显微镜主要属于光学工程领域。单纯依靠光学技术，确实会陷入一个瓶颈：要么看得视野大但分辨率低（看不清细节），要么分辨率高（看得清）但视野小。我们如何解决这个问题呢？关键就在于交叉学科。在光学技术的基础上，我们融入了21世纪快速发展的算力和算法，特别是将人工智能技术与光学成像深度融合。因此，我们现在做出来的显微镜是“智能显微镜”，它集成了多种人工智能增强技术，得以同时实现大视野和高分辨率的目标。

当然，如果仅用纯光学的方法，理论上也能制造出类似功能的仪器，但这需要大量非常精密的大口径镜片。而光学透镜(jìng)的(de)尺(chǐ)寸(cùn)一(yī)旦(dàn)变(biàn)大(dà)，其(qí)加(jiā)工(gōng)成(chéng)本(běn)就(jiù)会(huì)变(biàn)得(de)极(jí)其(qí)昂(áng)贵(guì)。例(lì)如(rú)，加(jiā)工(gōng)一(yī)个(gè)直(zhí)径100毫(háo)米(mǐ)的(de)弯(wān)月(yuè)形(xíng)透(tòu)镜(jìng)，成(chéng)本(běn)可(kě)能(néng)高(gāo)达(dá)几(jǐ)百(bǎi)万(wàn)甚(shén)至(zhì)上(shàng)千(qiān)万(wàn)。这(zhè)对于生命科学家(jiā)来(lái)说(shuō)通(tōng)常(cháng)是(shì)难(nán)以(yǐ)承(chéng)受(shòu)的(de)，他(tā)们(men)很(hěn)难(nán)获(huò)得(de)如(rú)此(cǐ)巨(jù)额(é)的(de)资(zī)金(jīn)支(zhī)持(chí)。

因(yīn)此(cǐ)，我(wǒ)们(men)的(de)技(jì)术(shù)路线(xiàn)是(shì)：使(shǐ)用(yòng)加(jiā)工(gōng)精度要求相对较低的大尺寸镜片，然后通(tōng)过(guò)人(rén)工(gōng)智(zhì)能(néng)算(suàn)法(fǎ)来(lái)矫(jiǎo)正(zhèng)光(guāng)学(xué)像(xiàng)差(chà)，最(zuì)终(zhōng)实(shí)现(xiàn)高(gāo)分(fēn)辨(biàn)率(lǜ)的成像。

3. 介观显微镜能为药物研发带来怎样的帮助？

我认为我们的显微镜一个很重要的应用是做药物的活体验证。

众所周知，开发一款新药的周期非常长。其中非常关键且耗时漫长的一步，是在药物研制出来后，需要在小动物身上进行验证：比如先诱导动物患上目标疾病（造模），再测试药物是否有效。传统方法通常需要大量实验动物（比如同时使用1000只小鼠或狗），让它们患病，再用药物治疗，最后统计治愈率。这种方式耗时极长，基本需要12-18个月。

现在，借助介观显微镜，我们可以直接在动物体内观察细胞级别的变化，从而更早期地判断疾病反应规律。我们可能只需拍摄几天的影像数据，就能完成过去需要12-18个月(yuè)才(cái)能(néng)完(wán)成(chéng)的(de)工(gōng)作(zuò)，这(zhè)就(jiù)能(néng)大(dà)幅(fú)加(jiā)速(sù)药物研发进程。

我们目前正在研究一些药物，比如治疗脑中风的药物，探索其在活体内的成像机制。同时，我们也进行肝脏炎症、脾脏炎症等方面的探索。大家知道，很多药物（除了专门的护肝药）说明书上都标注了“可能对肝脏造成炎症损害”的副作用。我们利用这台仪器，可以观察肝脏炎症过程中具体是哪些细胞在起关键作用，并探索能否通过其他干预方式，抑制药物引发的肝脏炎症影响。这样，未来的药物就可能不再具有肝毒性，避免对肝脏造成损害。

这其实涉及到信息的获取（如何采集数据）和处理（如何分析数据）两个维度。

4. 现在的介观成像技术发展得如何，使用成本高吗？

是的，国际上确实也有不少团队在向介观活体成像这个方向努力，各家的技术方案有所不同。

有些科学家采用纯光学手段制造传统透镜来实现，其成本可能非常昂贵。虽然也能做出一些举世瞩目(mù)的(de)成(chéng)果(guǒ)，但(dàn)这(zhè)些(xiē)技(jì)术(shù)在(zài)真(zhēn)正(zhèng)推(tuī)广(guǎng)应(yīng)用(yòng)时(shí)会(huì)遇(yù)到(dào)困(kùn)难(nán)——并(bìng)非(fēi)每(měi)个(gè)生(shēng)物(wù)实(shí)验(yàn)室(shì)都负担得起搭建如此昂贵科学仪器的成本。这样的技术就很难让更多人受益。

我们团队始终坚持的理念是：开发的技术必须能让科研人员真正用得起、用得上，并能利用它去揭示生命科学和医学领域的重要发现。这对我们而言，技术(shù)才(cái)更(gèng)有(yǒu)价(jià)值(zhí)。

举(jǔ)例(lì)来(lái)说(shuō)，制(zhì)造(zào)一(yī)个(gè)兼(jiān)具(jù)超(chāo)高(gāo)分(fēn)辨(biàn)率(lǜ)和(hé)超(chāo)大(dà)视(shì)野(yě)的(de)传(chuán)统(tǒng)光(guāng)学(xué)镜(jìng)头(tóu)，成(chéng)本(běn)基(jī)本(běn)在(zài)千(qiān)万(wàn)元(yuán)级(jí)别(bié)。而(ér)且(qiě)它还涉及良品率的问题，比如投产5个，可能只有1个能达到最终标准，因此单个镜头的实际成本可能高达数千万甚至上亿元。

而我们目前的技术路线，是采用相对普通的加工工艺。我们加工的镜头成本大约不到10万元，就能实现介观活体成像所需的物镜功能。这样，就将经济成本降低了近百倍。

本文为·创作培育计划扶持作品

受访人：卢志

审核：李金华 中国科学院地质与地球物理研究所 研究员

出品：中国科协科普部

监制：中国科学技术出版社有限公司、北京中科星河文化传媒有限公司